中國粉體網(wǎng)訊  隨著制藥行業(yè)的迅速發(fā)展，藥物開發(fā)的方法也發(fā)生了相應的變化。過去，早期的藥物開發(fā)一般生產(chǎn)“公斤級”的產(chǎn)品進行處方研究。這種方法盡管可以開發(fā)出高質量的藥品，但需要耗費大量的活性成分（API），且開發(fā)時間較長。

近年來，藥學工作者開發(fā)以節(jié)約原料的方法開展早期的固體制劑研究。處方的開發(fā)是通過微粒、粉體的表征，對藥物的理化性質有了更加深入的了解。進而以低成本快速開發(fā)出可用于臨床試驗的處方。但這種也存在利弊。有利之處是可以降低成本，弊端是由于量少，不具代表性，存在試驗誤差。

微粒表征

粒徑、粒徑分布、粒子性狀以及結構都會對藥物的工藝和制劑在體內的釋放吸收行為產(chǎn)生影響。在API、輔料和制劑樣品(混合或制粒)時，樣品必須具有代表性。樣品的制備方法是可重復的，分析儀器參數(shù)也要可靠。測量粒徑的方法不同，結果可能不同，產(chǎn)生這種原因可能是樣品中的顆粒的粒徑和形狀不一致，對于制劑來說，結果可能更加復雜。因此需要使用相同分析方法檢測不同批次的API、輔料或制劑樣品。粒子的性狀決定測量的難易程度。

通常，粒子形狀有針狀、柱狀、塊狀、條狀等。

大多數(shù)API、輔料和制劑都處于一定的粒徑范圍內，對于API、輔料和制劑樣品的粒徑分布會影響含量均一性和溶出曲線。因此研究其粒徑分布對制劑開發(fā)具有重要作用。下面介紹些常用的微粒表征方法：

1、篩分法

篩分法是一種常用的測量粉體粒徑分布的方法。在處方開發(fā)過程中也是優(yōu)先考慮的。常用于分析制劑和輔料。不適用API的分析，原因是API的粒徑和形狀不規(guī)則。篩分法適用于平均粒徑大于25-50μm的粉體。

2、光學顯微鏡法

該法也是微粒表征中最基本的方法。所用樣品量幾毫克即可測量粒子的外觀、性狀、結合程度等信息。使用偏振光顯微鏡還可以評估粒子的結晶度。光學顯微鏡也可以用于分析顆粒的粒徑分布（PSD），但比較耗時。常用激光衍射測定PSD。光學顯微鏡可分析粒徑在1μm-1mm范圍內的粒子。

3、掃描電鏡

掃描電鏡（SEM）是另一種測量粒徑、粒子形狀或制劑結構的技術。僅需幾毫克的樣品即可測量。SEM掃描電鏡的原理是依據(jù)電子和物質的相互作用，掃描電鏡從原理上講就是利用聚焦得非常細的高能電子束在試樣上掃描，激發(fā)出各種物理信息。對這些信息的接收、放大和顯示成像，獲得測試試樣表面形貌的觀察。SEM可檢測到1nm以下的粒子，還可以觀察粒徑的表面結構。SEM由于其視野中一次只能觀察幾個粒子，不具有定量性，不適用于測定粒徑分布。可以和其他技術配合使用。

4、光衍射法

激光衍射目前成為測定藥物粒子粒徑分布的首選方法。這種方法更加節(jié)省原料，幾克即可完成測定，并且分析檢測時間短，重現(xiàn)性較好，測量范圍也較寬。激光衍射法分為濕法和干法兩種。對于濕法，要求樣品在介質中的溶解度很小且能分散，常常使用表面活性劑促進分散。但所用的表面活性劑不能是樣品在溶液中溶解。預先過飽和溶液也可用作分散介質。干法則需要找到合適的壓力，是粒子彼此分開，但又不破壞粒子。

選擇濕法或干法測定粒子的粒徑由以下幾個因素，最重要的是原料的性質。單一成分通常選擇濕法。多組分更傾向使用干法，因為干法的介質為空氣，避免測定各組分在介質中的溶解度的麻煩。另外如果原料足夠，也可使用干法進行測量。

5、形態(tài)定向拉曼光譜

形態(tài)定向拉曼光譜（MDRS）是目前比較新的一種形態(tài)表征的方法。將顆粒物自動成像技術與拉曼顯微光譜結合在一個集成式平臺中。  它可對多成分樣品中的各種成分進行快速且自動的化學和形態(tài)表征。

MDRS的工作原理：測量的第一階段是對分散樣品的自動圖像分析。此階段可確定每個單獨顆粒的粒度和一系列粒形參數(shù)，及其在測量滑塊上的準確位置。隨后，可以使用此信息來指導完成該技術的第二階段，即拉曼光譜分析。 

簡單來說，拉曼分析在一小組隨機選定的顆粒上執(zhí)行，使用戶可以發(fā)現(xiàn)樣品的多種化學成分，根據(jù)這些歸屬來創(chuàng)建顆粒類，并確定每種成分的相對比例。  隨后可以使用來自自動圖像分析的數(shù)據(jù)，以粒度和粒形分布的形式生成每種化學鑒定成分的形態(tài)描述。

如果對混合物中的顆粒成分感興趣，則可以在化學分析中有選擇性地以這些具有獨特形態(tài)的顆粒為目標，從而對測量進行優(yōu)化；例如，處于既定粒度范圍內或粒形參數(shù)高于特定值的顆粒。通過將拉曼測量的重點僅放在感興趣的成分，可以在既定時間范圍內對更多的顆粒進行表征。

MDRS® 的典型應用包括：

確認制藥配方中活性成分（API）的粒度

將 API 在參考上市藥品（RLD）或通用（測試）配方中的粒度和粒形進行比較，這在剖析期間和調查體外生物等效性時非常有用

了解流程步驟或變更對 API 或賦形劑的影響

識別地質樣品內礦物成分的名稱和來源

通過分析各種化學成分的比例和形態(tài)，識別假冒藥品的來源

微粒表征的重要性

了解藥物粒子的粒徑，形狀和粒徑分布是藥物處方開發(fā)的重要環(huán)節(jié)。對于API，粒子的大小不均一會影響片劑的含量均勻性，溶出曲線或制備工藝（流動性、干法制粒等）。粒徑和粒徑分布也可預測劑型在體內的行為。

粒子表征在制藥過程中必不可少的。例如物料的流動性是基于粒徑、形狀和粒徑分布的一種特性。

（中國粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）

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