中國(guó)粉體網(wǎng)訊  吸入制劑是指應(yīng)用于肺部給藥系統(tǒng)的一種藥物劑型。吸入制劑需要借助吸入給藥裝置實(shí)現(xiàn)藥物遞送，大多屬于藥械組合產(chǎn)品，也屬于復(fù)雜制劑，目前上市產(chǎn)品主要有吸入氣霧劑、吸入粉霧劑、吸入噴霧劑及吸入用液體制劑4類。吸入制劑在制劑處方、給藥裝置、制劑工藝、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等方面均有其特殊關(guān)注點(diǎn)，可對(duì)吸入制劑的質(zhì)量可控性、安全性與有效性產(chǎn)生至關(guān)重要的影響，因此質(zhì)量控制研究部分是吸入制劑的臨床前乃至臨床研究重點(diǎn)之一。

一、肺部吸入制劑體外評(píng)價(jià)方法

吸入制劑的體外評(píng)價(jià)是為了保證產(chǎn)品在給藥后釋放的藥物劑量準(zhǔn)確、均一，同時(shí)保證產(chǎn)品在有效期內(nèi)穩(wěn)定。吸入制劑體外評(píng)價(jià)方式主要包括以下3個(gè)方面：遞送劑量及遞送劑量均一性、空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布、噴霧模式和噴霧形態(tài)。

遞送劑量是直接測(cè)量1個(gè)單位劑量的藥物量，是評(píng)估產(chǎn)品實(shí)際遞送劑量與標(biāo)示量差異的重要指標(biāo)，是反映患者可能吸入藥物量的重要方式。遞送劑量均一性則反映了同一批次間不同吸入裝置遞送劑量的差異。通過(guò)遞送劑量與遞送劑量均一性的控制，保證了藥品使用過(guò)程中遞送劑量的準(zhǔn)確性，避免了單次劑量過(guò)高，超過(guò)安全劑量；或者單次劑量過(guò)低，達(dá)不到有效劑量，起不到治療效果。

空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布（APSD）是吸入制劑體外評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)，可表征藥物粒徑大小及分布，測(cè)試方法有碰撞法、激光衍射法和飛行時(shí)間粒徑分析儀，其中前兩種方法較常使用。碰撞法檢測(cè)吸入制劑空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布是模擬了氣溶膠經(jīng)呼吸道至肺部傳導(dǎo)氣道的沉積過(guò)程，因此FDA建議至少采用兩種原理的檢測(cè)方法進(jìn)行吸入制劑體外粒徑分布的研究，且其中1種必須采用多級(jí)碰撞法。激光衍射法因其檢測(cè)快速，檢測(cè)結(jié)果重復(fù)性較好而被開發(fā)用于檢測(cè)吸入制劑粒徑分布。目前該法已經(jīng)成功應(yīng)用于測(cè)定氣霧劑、噴霧劑和霧化吸入溶液的粒徑大小及分布，亦可用于無(wú)載體粉霧劑的粒徑分析。

噴霧模式和噴霧形態(tài)的特征描述是評(píng)價(jià)氣霧劑的定量閥和驅(qū)動(dòng)器性能的重要指標(biāo)，能反映出驅(qū)動(dòng)器孔徑的大小和形狀、閥門定量室大小、閥桿小孔的大小、容器中蒸氣壓以及處方性能等的差異。在吸入制劑仿制藥開發(fā)過(guò)程中通過(guò)測(cè)量噴霧的形態(tài)角度和寬度，分別計(jì)算仿制制劑和參比制劑上述參數(shù)的幾何平均值，并根據(jù)產(chǎn)品情況設(shè)定可接受限度。

二、肺部吸入制劑體內(nèi)評(píng)價(jià)方法

吸入方式、呼吸模式以及氣道解剖和形態(tài)構(gòu)造等許多因素均會(huì)影響吸入制劑的APSD，從而影響藥物在肺部的沉積，因此需要選擇恰當(dāng)?shù)难芯糠椒ㄔu(píng)價(jià)吸入制劑的肺部沉積量和全身暴露量。目前采用的吸入制劑體內(nèi)評(píng)價(jià)方法主要有兩種：藥動(dòng)學(xué)研究與放射性核素成像。

藥動(dòng)學(xué)研究多用來(lái)確定藥物在全身的吸收、分布、消除等，通常使用最大血藥濃度（Cmax）、血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）和達(dá)到Cmax的時(shí)間（Tmax）等參數(shù)來(lái)描述。吸入給藥時(shí)藥物除會(huì)沉積在肺部，還會(huì)沉積在上呼吸道，而沉積在上呼吸道的藥物很有可能會(huì)吞咽到胃腸道被吸收。

放射性核素成像通過(guò)使用放射性核素99mTc作為處方中的放射性標(biāo)記物，經(jīng)伽馬閃爍掃描法用于定量吸入給藥的體內(nèi)研究，可量化沉積在肺部、上呼吸道的藥物以及殘留在裝置和呼出的藥物，還可對(duì)吸入制劑的吸入行為和影響藥物沉積的因素進(jìn)行本質(zhì)上的探討。

隨著呼吸道疾病的發(fā)病率和病死率逐年上升，肺部吸入給藥作為治療多種疾病的無(wú)創(chuàng)給藥方法及其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)已成為藥品市場(chǎng)的熱點(diǎn)。但是由于吸入制劑技術(shù)壁壘高，長(zhǎng)期以來(lái)，我國(guó)吸入制劑市場(chǎng)被外資壟斷，本土藥企市占率不足10%。

公開數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2022年中國(guó)吸入制劑市場(chǎng)規(guī)模超過(guò)420億元，同比增長(zhǎng)近10%，增速是全球范圍的近2倍。阿斯利康、勃林格殷格翰、GSK等跨國(guó)企業(yè)牢牢把控全球市場(chǎng)。2021年國(guó)內(nèi)呼吸系統(tǒng)疾病吸入制劑市場(chǎng)中，布地奈德、布地奈德福莫特羅、沙美特羅替卡松、特布他林、噻托溴銨，這前五大品種均為跨國(guó)藥企旗下產(chǎn)品，合計(jì)市場(chǎng)占比約70%。

2020年、2021年，CDE連續(xù)發(fā)布《經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則》、《境外已上市境內(nèi)未上市經(jīng)口吸入制劑仿制藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，為指導(dǎo)中國(guó)吸入制劑產(chǎn)業(yè)指明了方向。在此期間，一批專注開發(fā)吸入制劑的企業(yè)經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的積累，產(chǎn)品開始獲批上市，其中以溶液型的吸入產(chǎn)品占絕大多數(shù)。但要清醒意識(shí)到，在臨床需求大、壁壘更高的復(fù)雜吸入制劑板塊，國(guó)內(nèi)與國(guó)外廠家依然存在巨大的差距，亟需國(guó)內(nèi)吸入制劑企業(yè)快馬加鞭。

2024年7月3-4日，中國(guó)粉體網(wǎng)以“從粉體技術(shù)，論制藥工藝”為主題，將在山東的濟(jì)南中海凱驪酒店舉辦“第六屆全國(guó)醫(yī)藥粉體制備及物性表征技術(shù)高峰論壇”，屆時(shí)來(lái)自山東省食品藥品檢驗(yàn)研究院徐玉文化學(xué)藥品室主任將作《吸入制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)研究及其在標(biāo)準(zhǔn)中的應(yīng)用》報(bào)告，基于吸入制劑藥械組合產(chǎn)品的特殊性和復(fù)雜性，報(bào)告主講人將介紹其質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)，如沉積分布、微細(xì)粒子以及噴霧特性等質(zhì)量屬性和標(biāo)準(zhǔn)控制策略，同時(shí)結(jié)合現(xiàn)行法規(guī)政策和標(biāo)準(zhǔn)制定指導(dǎo)原則，介紹吸入制劑關(guān)鍵評(píng)價(jià)技術(shù)在新藥研發(fā)、藥品評(píng)價(jià)檢驗(yàn)以及藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升中的應(yīng)用。

報(bào)告人介紹

徐玉文，博士，主任藥師，國(guó)家藥典委員，泰山產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新領(lǐng)軍人才，山東省食品藥品檢驗(yàn)研究院首席專家、化學(xué)藥品室主任，山東省改革創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人，山東大學(xué)、山東中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生導(dǎo)師，山東省藥學(xué)會(huì)藥分專業(yè)委員會(huì)主任委員。

承擔(dān)國(guó)家科技重大專項(xiàng)、山東省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等課題30多項(xiàng)，獲山東省科技進(jìn)步獎(jiǎng)一、二等獎(jiǎng)，主要研究方向?yàn)樗幤冯s質(zhì)分析、吸入制劑與透皮制劑體外評(píng)價(jià)和藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。

資料來(lái)源：

1、周學(xué)海，張成飛等.肺部吸入制劑評(píng)價(jià)方法研究進(jìn)展

2、注冊(cè)圈：吸入制劑的中美考量

3、健識(shí)局微信端：呼吸關(guān)乎你我他，吸入制劑創(chuàng)新企業(yè)長(zhǎng)風(fēng)藥業(yè)實(shí)現(xiàn)盈利延展創(chuàng)新“無(wú)人區(qū)”

（中國(guó)粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）

注：圖片非商業(yè)用途，存在侵權(quán)告知?jiǎng)h除