中國(guó)粉體網(wǎng)訊 連續(xù)制造是指在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，原材料與最終產(chǎn)物連續(xù)地進(jìn)入和產(chǎn)出，通過(guò)在線檢測(cè)手段檢測(cè)物料性質(zhì)，并以軟件調(diào)控的新型藥品生產(chǎn)模式�？诜腆w制劑，尤其是片劑，具有劑量準(zhǔn)確、性質(zhì)穩(wěn)定、攜帶方便、易于服用及產(chǎn)量高的特點(diǎn)，是目前藥物制劑比例最高的一類，也是連續(xù)制造應(yīng)用最為成熟的制劑。片劑的連續(xù)制造生產(chǎn)過(guò)程集成了物料輸送、連續(xù)進(jìn)料、連續(xù)混合、連續(xù)制粒、連續(xù)干燥、連續(xù)壓片、連續(xù)包衣等單元操作。工藝技術(shù)作為藥品連續(xù)制造的重要紐帶，可以將物料通過(guò)不同的連續(xù)化設(shè)備如連續(xù)進(jìn)料機(jī)、連續(xù)混合機(jī)等，生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品。
連續(xù)進(jìn)料機(jī)
在由批量式生產(chǎn)向連續(xù)制造轉(zhuǎn)化過(guò)程中，用于喂料的連續(xù)型設(shè)備十分重要，要求進(jìn)料設(shè)備必須能夠始終如一的準(zhǔn)確地將粉末送入后續(xù)的單元操作中。目前最常見的是失重式進(jìn)料機(jī)，設(shè)備上方安裝了一個(gè)儲(chǔ)料斗，用來(lái)放置要加入的物料。進(jìn)料器通過(guò)使用一個(gè)稱重系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)其功能，這個(gè)系統(tǒng)對(duì)整個(gè)喂料機(jī)以及要進(jìn)入的物料進(jìn)行稱重，設(shè)定目標(biāo)進(jìn)料速率（即失重設(shè)定點(diǎn)）后運(yùn)行，設(shè)備將以預(yù)定速率帶動(dòng)移動(dòng)帶做勻速運(yùn)動(dòng)，從而達(dá)到輸送物料的目的。失重式進(jìn)料機(jī)以重力方式進(jìn)料，但當(dāng)料斗內(nèi)的物料低于設(shè)定的低閾值時(shí)，將開啟補(bǔ)料循環(huán)，此時(shí)新鮮物料將被稱重補(bǔ)充到料斗中，卸料稱重系統(tǒng)就會(huì)不可避免的失靈，進(jìn)料機(jī)改為體積式進(jìn)料。
連續(xù)混合機(jī)
混合是將2種以上組分的物質(zhì)混勻的操作，以含量均勻一致為目的，是保證制劑產(chǎn)品質(zhì)量的重要措施之一。PERNENKIL等認(rèn)為，連續(xù)混合可有效提高產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)效率。連續(xù)混合常用水平的管狀混合器，通常由2個(gè)連續(xù)的混合器組成，混合器內(nèi)部有葉輪，經(jīng)過(guò)失重式進(jìn)料的原料藥、填充劑、崩解劑等原輔料從常規(guī)進(jìn)料器流動(dòng)到混合機(jī)中，而潤(rùn)滑劑則從微型進(jìn)料器流動(dòng)到混合器中。隨著葉輪不斷攪拌，原輔料不斷輸入的同時(shí)，混合均勻的混合物不斷流出，混合物的滯留量達(dá)到穩(wěn)態(tài)，滯留量與流動(dòng)速率之比，即為混合物在混合器中的平均停留時(shí)間。連續(xù)混合設(shè)備無(wú)需離線取樣，可實(shí)時(shí)分析含量均勻性，縮短生產(chǎn)周期，在出料口集成近紅外探頭，實(shí)時(shí)檢測(cè)混合物的含量。
連續(xù)制粒機(jī)
制粒分為干法制粒和濕法制粒。在連續(xù)干法制粒工藝中，輥壓制粒法是首選的制粒方法，適用于濕熱敏感的原輔料，連續(xù)化程度高，能耗低，成本低，在壓實(shí)過(guò)程中，使不同特性的顆粒緊粘在一起，有效地防止粉體顆粒離析。連續(xù)混合后的物料通過(guò)料斗經(jīng)螺桿進(jìn)料口后進(jìn)入輥壓機(jī)，輥壓機(jī)由兩個(gè)反向轉(zhuǎn)動(dòng)的擠壓輥輪組成，可以將松散的粉末壓縮成絲帶狀物料，即帶材，隨后帶材通過(guò)研磨裝置研磨過(guò)篩形成所需的干顆粒。
干法制粒輥壓示意圖
由于濕法制粒可提高粉末的流動(dòng)性等各種特性，因此在生產(chǎn)中多使用濕法制粒。常用設(shè)備為雙螺桿制粒機(jī)。設(shè)備主體為一個(gè)機(jī)筒，其中有兩個(gè)旋轉(zhuǎn)的螺桿沿機(jī)筒輸送和捏合物料。粉末混合物料通過(guò)失重式喂料機(jī)經(jīng)其中一個(gè)進(jìn)料口輸入，賦形劑則通過(guò)另一個(gè)進(jìn)料口，經(jīng)噴嘴噴出，兩者之間經(jīng)過(guò)潤(rùn)濕、黏結(jié)、磨損等一系列過(guò)程最終得到顆粒。
連續(xù)雙螺桿濕法制粒機(jī)示意圖
連續(xù)干燥機(jī)
藥物中含有的水分是影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，含水量過(guò)高易導(dǎo)致結(jié)塊、發(fā)霉、變質(zhì)等，因此干燥也是制藥生產(chǎn)中不可或缺的工藝步驟。在連續(xù)制造過(guò)程中，雙螺桿制粒機(jī)通常直接與連續(xù)的流化床干燥機(jī)相連。與傳統(tǒng)烘箱干燥、托盤干燥相比，連續(xù)流化床傳熱性能優(yōu)良，物料連續(xù)進(jìn)入密閉裝置后，在底部網(wǎng)孔氣流的作用下干燥，并連續(xù)排出。一種常見的水平式連續(xù)流化床，由1個(gè)狹長(zhǎng)的長(zhǎng)方體處理室構(gòu)成，固體藥物在水平方向上連續(xù)流動(dòng)，在連續(xù)運(yùn)行時(shí)可獲得較高收率。
連續(xù)流化床干燥示意圖
連續(xù)壓片機(jī)
片劑生產(chǎn)過(guò)程中壓片質(zhì)量的好壞直接影響著最終藥物片劑的質(zhì)量。壓片過(guò)程是對(duì)經(jīng)過(guò)干燥處理的藥物顆粒施以一定的機(jī)械壓力，使其按生產(chǎn)要求的不同在不同的模具中最終被壓成一定形狀的藥物片劑。連續(xù)旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)是一個(gè)多工序過(guò)程，有許多沖壓站并聯(lián)運(yùn)行，其中每個(gè)沖壓站都要經(jīng)過(guò)以下步驟：模具填充和計(jì)量、預(yù)壓實(shí)、主壓實(shí)、片劑頂出以及從下部沖壓站取片。沖壓工位內(nèi)部或壓片機(jī)各工位之間的工藝不確定性或干擾是導(dǎo)致最終產(chǎn)品質(zhì)量屬性（如硬度、重量等）變化的主要原因，進(jìn)而給固體制劑的制藥連續(xù)生產(chǎn)中的實(shí)時(shí)釋放帶來(lái)了挑戰(zhàn)。
連續(xù)包衣機(jī)
傳統(tǒng)包衣機(jī)存在運(yùn)行過(guò)程短、裝料和卸料耗費(fèi)大量人力物力及時(shí)間、包衣均勻性差等問題，當(dāng)涉及功能性包衣時(shí)，會(huì)導(dǎo)致藥物釋放特性出現(xiàn)不符合預(yù)期的變化，從而影響藥品質(zhì)量。連續(xù)式包衣機(jī)的主要優(yōu)勢(shì)在于可顯著提高產(chǎn)品產(chǎn)量，包衣更均勻。德國(guó)Driam公司的Driaconti-T Pharma包衣機(jī)，其使用隔板將系統(tǒng)分隔成多個(gè)包衣間，可實(shí)現(xiàn)連續(xù)循環(huán)薄膜包衣。在包衣過(guò)程中，將待包衣的素片等輸送至進(jìn)料口，在設(shè)定參數(shù)控制下持續(xù)定量進(jìn)入第一包衣間后再輸送至下一分區(qū)，包衣介質(zhì)經(jīng)蠕動(dòng)泵泵送至噴槍噴出，自動(dòng)噴灑在片芯表面，同時(shí)在滾筒上部提供經(jīng)過(guò)濾的熱風(fēng)，快速均勻干燥以形成致密、平整光滑的薄膜包衣。
Driaconti-T Pharma連續(xù)包衣機(jī)外觀示意圖
小結(jié)：
在口服固體制劑中，由于方便和易于使用，片劑劑型是藥物開發(fā)時(shí)的首選。盡管在新型賦形劑、設(shè)備制造方法、壓片技術(shù)和分析方法方面取得了進(jìn)步，但制藥商仍面臨著與制造效率和成本控制相關(guān)的各種挑戰(zhàn)�？诜腆w制劑的連續(xù)制造與批制造相比，具有可大幅降低成本和提高質(zhì)量的優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)被制藥行業(yè)廣泛認(rèn)可，并成為制藥生產(chǎn)的熱點(diǎn)話題，然而至今只有有限數(shù)量的藥品被批準(zhǔn)采用連續(xù)制造工藝。因而，在連續(xù)制造方面仍需加快創(chuàng)新的步伐。
參考來(lái)源：
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2、朱家樂，劉清梁等.口服固體制劑連續(xù)制造的工藝技術(shù)研究進(jìn)展
3、仝永濤，高春紅等.口服固體制劑連續(xù)生產(chǎn)與過(guò)程控制技術(shù)研究進(jìn)展
4、唐藝菲，吳聞?wù)艿?連續(xù)制造在口服固體制劑中的研究與應(yīng)用
5、范穎臻，王東凱等.藥品連續(xù)制造技術(shù)在制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用進(jìn)展
6、梁鈞杰，張堯等.片劑連續(xù)制造中在線檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用進(jìn)展
7、王宇.濕法制粒片劑生產(chǎn)過(guò)程綜合控制系統(tǒng)應(yīng)用研究
（中國(guó)粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）
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