中國(guó)粉體網(wǎng)訊 近年來，隨著難溶性藥物不斷增加，在一定程度上為醫(yī)藥的研發(fā)增加了難題。對(duì)于藥物難溶性的整體性特質(zhì)而言，不僅僅是限制藥物制劑開發(fā)以及臨床實(shí)踐，而且在一定程度上阻礙對(duì)藥物活性新化合物的篩選，從而造成當(dāng)前醫(yī)療事業(yè)中藥品費(fèi)用與治療成效存在一定比例的失調(diào)。
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納米技術(shù)的興起給難溶性藥物開發(fā)帶來了曙光，納米藥物能夠提高難溶性藥物的有效性、安全性和耐受性，在藥物遞送系統(tǒng)中起著非常重要和獨(dú)特的作用。因此，將一些難溶性或細(xì)胞毒性藥物設(shè)計(jì)成可以工業(yè)化生產(chǎn)的納米制劑具有重要的意義。
從藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)觀點(diǎn)來看，納米藥物可分成兩類：
一類是納米晶體藥物，通過高強(qiáng)度機(jī)械力將活性藥物成分本身粉碎至納米級(jí)別范圍，表現(xiàn)出優(yōu)異的性能屬性，包括增強(qiáng)難溶性藥物的溶解度，改善粘附性，提高細(xì)胞膜滲透性和生物利用度。制備方法相對(duì)簡(jiǎn)單，藥物負(fù)載量達(dá)到近100%。
一類是納米載體藥物，是借助于載體材料將藥物吸附、結(jié)合、分散或包裹其中，能夠運(yùn)輸小分子藥物、大分子蛋白質(zhì)、基因藥物。納米載體可通過保護(hù)藥物免受降解而增加其半衰期，并提高難溶性藥物的溶解度和遞送效率，在藥物遞送系統(tǒng)中顯示出巨大的應(yīng)用潛力，但是制備過程復(fù)雜，藥物負(fù)載量相對(duì)較低。
基于藥物本身納米化表現(xiàn)出的優(yōu)異屬性，制備工藝簡(jiǎn)單, 不需要載體材料負(fù)載，載藥量高等特點(diǎn)，在過去30年，納米晶體技術(shù)在藥劑學(xué)領(lǐng)域取得了巨大的發(fā)展，制備技術(shù)方法不斷升級(jí)更新，據(jù)國(guó)內(nèi)外報(bào)道已顯示了多種納米晶體在臨床上的廣泛使用，例如抗癌藥、抗真菌藥、激素類藥物、抗炎類藥物等，且作為中間制劑技術(shù)可作用于多種給藥形式，如口服、胃腸道給藥、肺部給藥、注射和眼部給藥等。
什么是納米晶體制備技術(shù)？
就當(dāng)前對(duì)納米藥物晶體的制備技術(shù)來看，主要有兩種制備類型。其一，“Bottom-up”技術(shù)（從小到大技術(shù)），這種類型就是將其中的分子進(jìn)行有機(jī)融合，使其在融合過程中逐漸形成一種比較細(xì)小的納米粒子，然后再利用沉淀或結(jié)晶等方式析出的納米藥物晶體方式；其二，“Top-down”技術(shù)（從大到小技術(shù)），這種技術(shù)形式就是將原本藥物狀態(tài)比較大的顆粒分散成小顆粒的形式，其中主要方式有高壓均質(zhì)、介質(zhì)研磨等方法。
1.1介質(zhì)研磨法
介質(zhì)研磨法屬于典型的濕法研磨技術(shù)，就是將其中的研磨介質(zhì)以及藥物粗混懸液中（含有穩(wěn)定劑）兩者同時(shí)放在封閉狀態(tài)下的實(shí)驗(yàn)室中，通過運(yùn)用球磨機(jī)快速轉(zhuǎn)動(dòng)，其中藥物顆粒、藥物介質(zhì)等發(fā)生一定的碰撞，使藥物的狀態(tài)由原來的固體轉(zhuǎn)變?yōu)榧{米狀態(tài)，從而獲得納米藥物晶體。
影響納米化效果的因素有研磨珠的尺寸、藥物的硬度、表面活性劑的濃度與溫度，以及分散介質(zhì)的粘度等。目前工業(yè)轉(zhuǎn)化比較成功的納米晶體藥物大部分是使用介質(zhì)研磨法制備的，包括最早上市的戊脈安膠囊 Verelan®PM、阿瑞吡坦膠囊 Emend® 等。
介質(zhì)研磨法由于產(chǎn)業(yè)化設(shè)備易得、批間差異小等優(yōu)點(diǎn)，更易應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。缺點(diǎn)是制備過程中研磨珠的磨損和溶蝕會(huì)造成產(chǎn)品污染。
1.2高壓均質(zhì)法
高壓均質(zhì)技術(shù)既可用于規(guī)模化制備納米混懸液，又可用于脂質(zhì)體的工業(yè)化生產(chǎn)。這種制備技術(shù)也是當(dāng)前醫(yī)學(xué)中應(yīng)用于納米藥物晶體中常用
方式，主要有微射流技術(shù)、活塞-裂隙均質(zhì)技術(shù)。
1.2.1微射流高壓均質(zhì)技術(shù)
這是一種新型高壓均質(zhì)技術(shù)，它集合了微射流、撞擊流和傳統(tǒng)高壓均質(zhì)技術(shù)的優(yōu)勢(shì)于一體，同傳統(tǒng)閥式高壓均質(zhì)相比，具有更高的均質(zhì)效率，粒徑更小、分布更窄，更適合納米藥品規(guī)�；a(chǎn)。
微射流高壓均質(zhì)技術(shù)基于射流原理，將藥物懸浮液放入高壓均質(zhì)腔中，使物料在動(dòng)力單元的增壓作用下快速地通過百微米級(jí)的不銹鋼孔道，形成超音速射流（＞500 m·s-1），在高壓均質(zhì)腔內(nèi)壁處產(chǎn)生劇烈的剪切、碰撞、空穴作用以及另一端的對(duì)射作用。雙股射流對(duì)射致瞬間相對(duì)速度加倍，產(chǎn)生對(duì)射爆炸效應(yīng)，從而使藥物顆粒分解破碎。
微射流高壓均質(zhì)制得的納米晶體混懸液還可以通過干燥固化，進(jìn)一步制備成膠囊、片劑或凍干粉劑等。
1.2.2活塞-裂隙均質(zhì)技術(shù)
首先將原本處于微粉化形態(tài)的原料放置在溶液中，但要注意溶液中需要含有適量的穩(wěn)定劑，將其進(jìn)行高速攪拌，使其處于粗混懸液形態(tài)，再將其利用低壓均質(zhì)的形式對(duì)其采取循環(huán)攪拌的方式進(jìn)行預(yù)處理，之后再將處理好的液體利用狹縫進(jìn)行10-25次左右的高壓均質(zhì)循環(huán)，最終使其符合粒度的規(guī)范要求。
1.3沉淀法
這種方式發(fā)展于上世紀(jì)后期，屬于一種水溶膠技術(shù)，是典型的沉淀過程，這種方式在制備過程時(shí)將難溶類的藥物融入溶劑中，并在其中添加可以進(jìn)行混融的藥物反融劑，并對(duì)其進(jìn)行適當(dāng)?shù)臄嚢瑁蛊渌幬锏臐舛忍幱陲柡蜖顟B(tài)，隨著時(shí)間的增長(zhǎng)，藥物也因此呈現(xiàn)沉淀的狀態(tài)，最終獲得納米藥物晶體。
1.4乳化法、微乳法
這種方法是將藥物處于分散狀態(tài)下，能夠融合于容易與水融合于一起的溶劑或可以快速揮發(fā)的有機(jī)溶劑中，從而形成乳劑狀態(tài)，之后在對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)、攪拌等處理，最終獲取納米藥物晶體。
1.5聯(lián)用法
這種方式是將“Bottom-up”技術(shù)和“Top-down”技術(shù)兩者進(jìn)行聯(lián)合使用，將其中一種技術(shù)作為預(yù)處理，另一種方式開始對(duì)納米藥物晶體進(jìn)行制備。
其一，通過運(yùn)用Nanoedge技術(shù)將沉淀法和高壓均質(zhì)法兩種方式相結(jié)合，其中Nanoedge技術(shù)是由Baxter公司所研發(fā)的一種高壓均質(zhì)前期的預(yù)處理環(huán)節(jié)，將其用作于納米藥物晶體的制備工作，在這個(gè)過程中，通過運(yùn)用沉淀法的形式進(jìn)行預(yù)處理獲得的混懸液，在其中加入高能量，更進(jìn)一步對(duì)其中的粒子進(jìn)行破碎環(huán)節(jié)，防止粒子出現(xiàn)二次生長(zhǎng)。
其二，SmartCrystal技術(shù)是由PharmaSol公司所研發(fā)的技術(shù)，被公認(rèn)為是二代納米晶體制備方法。具體來說，就是將這種技術(shù)中的聯(lián)合法采取集合的形式，應(yīng)用于可以優(yōu)化納米藥物晶體的技術(shù)優(yōu)化工具箱。
1.6其他
超臨界流體快速膨脹法
這種方式就是將藥物原料中含有的溶質(zhì)進(jìn)行超臨界流體，使其能夠進(jìn)行超音速運(yùn)動(dòng)，當(dāng)通過噴嘴時(shí)其中流體就會(huì)即刻處于減壓膨脹的形態(tài)，之后就會(huì)形成飽和度比較高以及高速擾動(dòng)狀態(tài)，使得其中性質(zhì)很快形成大量晶核，而這些晶核繼續(xù)生長(zhǎng)成微粒的狀態(tài)過程。優(yōu)點(diǎn)在于技術(shù)簡(jiǎn)單、成本較低，使用了對(duì)環(huán)境無害的溶劑，可制備出高純度的無任何有機(jī)溶劑殘留的納米晶體固體粒子。其缺點(diǎn)在于超臨界流體消耗大，且不適用于在超臨界流體中不溶解的藥物。
氣溶膠溶劑萃取法
這種技術(shù)就是將超臨界流體中的二氧化碳與溶液兩者一起經(jīng)過噴嘴，使其進(jìn)入之前就已經(jīng)裝好的沉淀釜中，之后兩者對(duì)溶劑產(chǎn)生一定的萃取吸收作用以及其中溶劑分子朝向二氧化碳產(chǎn)生的擴(kuò)散作用，使溶質(zhì)處于過飽和的狀態(tài)，并沉淀析出納米藥物晶體。主要優(yōu)點(diǎn)是可用于不溶于超臨界流體的藥物，應(yīng)用更廣泛。
流體噴霧冷凍法
這種技術(shù)方式就是將藥物成分散狀態(tài)，使其融合在溶劑中，并以此使溶劑處于納米混懸液的形態(tài)，在其中加入適當(dāng)?shù)囊旱蚱渌再|(zhì)相同的的低溫液體，然后對(duì)其采取霧化的方式，再加上冷凍干燥劑量，使其形成納米級(jí)別的為膜粉末狀態(tài)。
小結(jié)：
所謂納米藥物晶體技術(shù)，從根本上來講就是改變藥物原本的形態(tài)，使其處于納米的形態(tài)表現(xiàn)出來，但這種技術(shù)不會(huì)因藥物載體材料等因素的限制，能夠最大限度的將納米藥物晶體粒徑縮小，并增加對(duì)難溶性藥物的飽和溶解程度以及溶出的速率，適用于醫(yī)療事業(yè)中各種給藥的途徑和方式，適用于未來對(duì)其進(jìn)行大規(guī)模的生產(chǎn)，當(dāng)前這種技術(shù)已經(jīng)逐漸受到醫(yī)療工作人員和相關(guān)制藥企業(yè)的重視和關(guān)注，具有良好的醫(yī)療事業(yè)前景和市場(chǎng)發(fā)展優(yōu)勢(shì)。
資料來源:
張宇嬌等：納米藥物晶體的制備技術(shù)及其應(yīng)用
劉君等：納米藥物的研究進(jìn)展
鄭愛萍等：納米晶體藥物研究進(jìn)展
謝元彪等：納米晶體技術(shù)在難溶性藥物中的應(yīng)用進(jìn)展與思考
黃桂婷等：納米晶體技術(shù)在肺吸入給藥中的研究進(jìn)展
（中國(guó)粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）
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