中國(guó)粉體網(wǎng)訊  納米載體治療阿爾茨海默病的潛力日益受到關(guān)注。它不僅有助突破腦部用藥研發(fā)的“血腦屏障”難題，提高藥物對(duì)腦部病灶區(qū)域的選擇性，同時(shí)還可以聯(lián)合藥物進(jìn)行多靶點(diǎn)治療，進(jìn)一步提高藥物治療的有效性。

阿爾茨海默病是全球最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，病因和病理變化十分復(fù)雜。四川大學(xué)華西藥學(xué)院教授、青年長(zhǎng)江學(xué)者高會(huì)樂(lè)，長(zhǎng)期從事腫瘤靶向的納米遞藥系統(tǒng)研究，并逐步聚焦到腦部腫瘤及腦部退行性疾病的靶向治療上。

高會(huì)樂(lè)教授

學(xué)術(shù)背景

高會(huì)樂(lè)博士現(xiàn)為四川大學(xué)華西藥學(xué)院藥劑學(xué)系教授，四川省學(xué)術(shù)與技術(shù)帶頭人后備人選。2008年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)，獲學(xué)士學(xué)位。2013年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院，獲博士學(xué)位，獲評(píng)2015年上海市優(yōu)秀博士學(xué)位論文。2015年10月至2016年10月在斯坦福大學(xué)任訪問(wèn)學(xué)者。主要從事腦靶向和腫瘤靶向遞藥系統(tǒng)研究，研究方向：新型腦靶向遞藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)；具有環(huán)境敏感性的納米遞藥系統(tǒng)及其材料的設(shè)計(jì)、合成和評(píng)價(jià)。

2010年至今，在ACS Nano、Adv Funct Mater、J Control Release等雜志上發(fā)表第一作者和通訊作者SCI論文70余篇，總影響因子>400，單篇最高13.9；IF>10的5篇，5<IF<10的30篇；H因子為38；申請(qǐng)發(fā)明專利13項(xiàng)，授權(quán)6項(xiàng)。

2015年獲得中國(guó)藥學(xué)會(huì)青年藥劑學(xué)獎(jiǎng)，2017年獲得四川大學(xué)青年科技人才獎(jiǎng)，2017年入選中國(guó)科協(xié)“青年人才托舉工程”。作為負(fù)責(zé)人承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金3項(xiàng)(81872806、31571016、81402866)，四川大學(xué)優(yōu)秀青年基金項(xiàng)目1項(xiàng)，四川大學(xué)-瀘州市人民政府戰(zhàn)略合作科技項(xiàng)目1項(xiàng)（2013CDLZ-S14），以及多項(xiàng)其他項(xiàng)目。

主編Elsevier出版社的專著《Neurotoxicity of nanomaterials and nanomedicine》和《Brain Targeted Drug Delivery Systems》，編輯《Current Drug Metabolism》雜志�？�；作為編委參與撰寫(xiě)普通高等教育“十三五”規(guī)劃教材《生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)》（科學(xué)出版社）；目前擔(dān)任International Journal of Pharmaceutics（IF4.213）、Pharmaceutics（IF4.733）、CNS&Neurological Disorders-Drug Targets（IF2.761）、Current Drug Metabolism（IF2.277）、Journal of Microencapsulation（IF2.04）等5本SCI期刊編委，《中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志》通訊編委，《藥學(xué)學(xué)報(bào)》青年編委，及多本SCI雜志審稿人。

學(xué)術(shù)研究

近年來(lái)，高會(huì)樂(lè)教授不斷探索高效跨越“血腦屏障”的靶向納米遞藥系統(tǒng)開(kāi)發(fā)，在阿爾茨海默病的靶向遞藥上取得許多突破。2022年以來(lái)，高會(huì)樂(lè)課題組的研究進(jìn)展如下：
（1）APSB | 集形狀轉(zhuǎn)化和電荷翻轉(zhuǎn)于一體并用于乳腺癌治療的雙響應(yīng)納米遞藥系統(tǒng)
（2）APSB | 病灶血腦屏障靶向的納米藥物用于阿爾茨海默病的抗炎和神經(jīng)保護(hù)治療
（3）Small | 一種鼻腔給藥的腦靶向納米遞藥系統(tǒng)用于阿爾茨海默病的聯(lián)合治療
（4）Research | 腦靶向納米遞藥系統(tǒng)的腦排泄機(jī)制新進(jìn)展
（5）Small | 構(gòu)建pH響應(yīng)可聚集銀納米粒用于靶向治療細(xì)菌感染性疾病
（6）Bioactive Mater丨綜述：無(wú)載體納米藥物--內(nèi)因和外因演進(jìn)以克服遞送和釋放屏障
（7）APSB丨光敏劑和雙氯芬酸雙載藥的程序響應(yīng)性的膽紅素納米粒用于缺氧腫瘤的聯(lián)合治療
（8）Adv. Sci. 丨采用納米藥物實(shí)現(xiàn)自閉癥腦靶向治療
（9）Small丨構(gòu)建酸響應(yīng)可聚集金納米粒用于食管癌放療增敏和放化療協(xié)同治療
（10）APSB丨“直搗黃龍”的納米清掃車(chē)用于阿爾茨海默的治療
（11）Adv. Drug Deliver. Rev.丨綜述：粒徑可變納米系統(tǒng)對(duì)成像的影響

研究前景

問(wèn)：納米遞藥系統(tǒng)突破血腦屏障的機(jī)制是什么？和你過(guò)去研究的腦腫瘤方面的應(yīng)用相比，神經(jīng)精神類(lèi)疾病有哪些特殊性，在這方面納米藥物的突出優(yōu)勢(shì)是什么？

答：納米遞藥系統(tǒng)突破血腦屏障的機(jī)制主要分為三種：（1）利用內(nèi)源性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、激素等主動(dòng)入腦的途徑，依靠血腦屏障上高表達(dá)的受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體等實(shí)現(xiàn)跨屏障轉(zhuǎn)運(yùn)，比如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體可以將表面含有葡萄糖類(lèi)似物的納米藥物轉(zhuǎn)運(yùn)入腦；（2）采用物理或者化學(xué)的手段暫時(shí)性打開(kāi)血腦屏障，比如采用局部聚集超聲，可以使得血腦屏障細(xì)胞間隙變大，血液中的納米藥物則可漏進(jìn)大腦；（3）采用鼻腔給藥，通過(guò)鼻腦通路直接入腦。

相比腦腫瘤而言，神經(jīng)精神類(lèi)疾病具有發(fā)病機(jī)制更加復(fù)雜、靶點(diǎn)不夠明確、疾病持續(xù)時(shí)間更久等特征。納米藥物作為一種納米尺度的藥物“運(yùn)輸車(chē)”，可以將多個(gè)藥物按照設(shè)定的比例遞送到腦內(nèi)，甚至可以實(shí)現(xiàn)多個(gè)藥物的程序性釋放，從而更加有利于神經(jīng)精神類(lèi)疾病的多藥物聯(lián)合治療。另一方面，納米藥物提高藥物在腦內(nèi)分布也意味著藥物在正常組織分布濃度降低，從而可以降低藥物的毒副作用。

問(wèn)：目前國(guó)際上靶向阿爾茨海默病的納米藥物的研究進(jìn)展如何？還有哪些問(wèn)題需要解決？

答：目前已有多種針對(duì)阿爾茨海默病的納米藥物，可以將小分子藥物、多肽藥物以及基因藥物遞送至腦內(nèi)，并在動(dòng)物研究中取得了較好的治療效果。但普遍還存在以下問(wèn)題：（1）入腦量一般僅有1%-5%，效率還是不夠高；（2）靶向入腦的納米藥物設(shè)計(jì)較為復(fù)雜，在實(shí)驗(yàn)室可以進(jìn)行，但進(jìn)一步產(chǎn)品化比較困難；（3）納米藥物在腦內(nèi)的蓄積有可能產(chǎn)生毒性，納米藥物腦內(nèi)代謝的研究較為缺乏。

問(wèn)：針對(duì)阿爾茨海默癥的納米遞藥系統(tǒng)開(kāi)發(fā)，你在載體設(shè)計(jì)方面做了哪些探索和優(yōu)化？

答：我們團(tuán)隊(duì)主要開(kāi)展了以下幾個(gè)方面的探索：
（1）、提高跨血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)效率。血腦屏障作為控制藥物入腦的一道門(mén)，納米藥物既要在快速的血液循環(huán)中抓住門(mén)上的“把手”（也就是受體），又要在打開(kāi)門(mén)后從“把手”上快速脫離，才能入腦。針對(duì)傳統(tǒng)的受體介導(dǎo)的腦靶向納米藥物“結(jié)合容易、解離難”的問(wèn)題，我們?cè)O(shè)計(jì)可響應(yīng)性脫離的納米藥物，實(shí)現(xiàn)了“快速結(jié)合、快速解離”，顯著提高了跨血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)效率。
（2）、提高腦內(nèi)病灶細(xì)胞的選擇性。通過(guò)深入分析阿爾茨海默癥病變部位血腦屏障的變化，以及神經(jīng)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等目標(biāo)細(xì)胞的特征，選擇能夠特異性結(jié)合病灶部位血腦屏障受體的分子，實(shí)現(xiàn)了更好的病灶選擇性，可以將更多藥物送入病灶，而非正常腦組織，達(dá)到增效減毒的效果。
（3）、研究了納米藥物出腦的路徑。證明納米材料可以通過(guò)類(lèi)淋巴引流途徑、外泌體介導(dǎo)的跨血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)等途徑排泄出腦，從而為納米藥物用于腦部疾病治療的安全性提供了一定的依據(jù)。

問(wèn)：納米遞藥系統(tǒng)是否可能開(kāi)展人類(lèi)臨床試驗(yàn)，在這方面未來(lái)你有哪些工作規(guī)劃？

答：這些納米遞藥系統(tǒng)盡管還處在實(shí)驗(yàn)室研究階段，但我們的最終目的肯定是希望應(yīng)用于臨床，能夠切實(shí)改善病人的狀況，提高人民生活質(zhì)量。因此我們?cè)谖磥?lái)會(huì)對(duì)納米藥物進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化，在提高腦內(nèi)藥物遞送效率和阿爾茨海默癥治療效果的同時(shí)，優(yōu)化遞藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)，采用更加安全、可降解的藥用輔料，并簡(jiǎn)化遞藥系統(tǒng)制備工藝，以期得到能夠真正用于臨床的納米藥物。

參考來(lái)源：
藥院良師言 | 遠(yuǎn)方來(lái)件，高瞻遠(yuǎn)矚——訪高會(huì)樂(lè)教授
困在時(shí)間里｜高會(huì)樂(lè)：納米載體治療阿爾茨海默病的潛力日益受關(guān)注
四川大學(xué)高會(huì)樂(lè)課題組官網(wǎng)

（中國(guó)粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）

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