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1. 引言

在藥物制劑的研發(fā)及生產(chǎn)過(guò)程中，往往都會(huì)涉及到相關(guān)的藥物粉體。這些粉體及其片劑的理化性質(zhì)會(huì)影響其混合均勻度、壓縮成型過(guò)程，以及最終制劑的生物利用度和療效等，因此，在粉碎、混合、壓片、制粒等過(guò)程中需要對(duì)其相關(guān)物理特性進(jìn)行調(diào)控以確保最終制劑質(zhì)量。除了關(guān)注度較高的粒度粒形，比表面積，流動(dòng)性等性質(zhì)外，密度及孔隙度的表征也是藥物質(zhì)量的重要指標(biāo)，并且在研發(fā)及生產(chǎn)的眾多環(huán)節(jié)都有所涉及。因而在美國(guó)藥典USP<267>、USP<699>，日本藥典JP 3.03，歐洲藥典Ph. Eur. 2.9.32、Ph. Eur. 2.2.42和2020年版《中國(guó)藥典》通用技術(shù)0992中，都明確規(guī)定了藥物粉體相關(guān)的密度、孔隙度測(cè)定方法。

密度主要會(huì)影響粉體的流動(dòng)性，均勻性，壓縮性以及離析度、結(jié)晶度等等。由片料包裹密度除以骨架密度算得的片料固相分?jǐn)?shù)（Solid Fraction）是輥壓過(guò)程中的關(guān)鍵工藝參數(shù)，測(cè)定固相分?jǐn)?shù)可了解藥物中固體含量百分比等相關(guān)信息，從而提高輥壓過(guò)程的有效性，并建立可控的輥壓速度、輥壓壓力等工藝操作參數(shù)，對(duì)工藝過(guò)程的參數(shù)設(shè)置及優(yōu)化制劑質(zhì)量具有重要意義。此外，藥物材料的骨架密度還可以作為其結(jié)晶狀態(tài)以及二元混合物比例的標(biāo)志。

孔隙度（Porosity）會(huì)影響藥物的輥壓制粒、崩解等過(guò)程，以及片劑強(qiáng)度、壓實(shí)度、含量均勻度及溶出度等性質(zhì)，是藥物崩解、溶出和生物利用度的一個(gè)關(guān)鍵質(zhì)量屬性。此外，孔隙度測(cè)量還可以預(yù)測(cè)評(píng)估壓縮過(guò)程中顆粒的變形特性，測(cè)量輥壓后片料的總孔體積和固相分?jǐn)?shù)，以及評(píng)估藥物包衣的完整性，幫助確定包衣過(guò)程中物料流的參數(shù)設(shè)置等。

綜上所述，掌握和控制藥物制劑的密度及孔隙度對(duì)藥物的最終療效及生產(chǎn)穩(wěn)定性非常重要。本文將介紹藥物粉體密度及孔隙度的定義及測(cè)試原理，并舉例說(shuō)明相關(guān)測(cè)試結(jié)果。

2. 密度測(cè)試

密度是單位體積粉體的質(zhì)量。由于粉體的顆粒內(nèi)部和顆粒間會(huì)存在空隙，所以粉體所占有的體積會(huì)因測(cè)量方法不同而有所差異，并由此產(chǎn)生如骨架密度、包裹密度等不同的密度概念。

（1）真密度和骨架密度（顆粒密度）

真密度也稱絕對(duì)密度，所對(duì)應(yīng)的真體積是指不包含開(kāi)孔和閉孔的體積。骨架密度（顆粒密度）對(duì)應(yīng)的骨架體積是樣品的真實(shí)體積與閉孔體積之和，即不包括與外界連通的開(kāi)孔體積。

骨架密度的測(cè)定方法一般采用基于阿基米德原理的氣體置換法測(cè)定，該法是目前世界公認(rèn)的測(cè)真密度、骨架密度可靠的技術(shù)之一，并為無(wú)損測(cè)量。圖1所示為麥克儀器的AccuPyc II全自動(dòng)氣體置換法真密度儀，測(cè)試采用惰性氣體如氦氣或氮?dú)庾鳛橹脫Q介質(zhì)取代材料的孔隙體積，根據(jù)理想氣體定律PV=nRT確定樣品體積，結(jié)合樣品質(zhì)量可算得骨架密度。

圖1  AccuPyc II 全自動(dòng)氣體置換法真密度儀

（2）包裹密度

包裹密度所對(duì)應(yīng)的包裹體積包含顆粒的骨架體積和開(kāi)孔、閉孔體積，以及顆粒外表面的一些粗糙空隙。

圖2所示為麥克儀器的GeoPyc 1365全自動(dòng)包裹密度分析儀。包裹密度的測(cè)試原理是使用一種獨(dú)特的替代測(cè)試技術(shù)，通常采用一種具備高流動(dòng)性的微小剛性球狀準(zhǔn)流體介質(zhì)作為替代介質(zhì)將樣品包裹起來(lái)。這種替代介質(zhì)的顆粒很小，在混合過(guò)程中可與樣品表面緊密貼合，但不會(huì)進(jìn)入樣品的孔隙中。

圖2  GeoPyc 1365 全自動(dòng)包裹密度分析儀

3. 孔隙度測(cè)試

孔隙度指的是顆粒內(nèi)的孔隙以及樣品間隙所占體積與粉體體積之比，通?？赏ㄟ^(guò)壓汞法和密度計(jì)算法等獲得?？紫抖仍礁邉t表明藥物中的總孔體積越大，對(duì)應(yīng)的固體分?jǐn)?shù)就越低。

（1）壓汞法

壓汞法是測(cè)量藥物孔隙度特性常用的方法，可測(cè)得樣品中與外界連通的開(kāi)孔體積占總體積的百分比。壓汞法的原理是基于汞對(duì)大多數(shù)固體材料不潤(rùn)濕，界面張力會(huì)抵抗汞進(jìn)入孔中，要使得汞進(jìn)入材料的開(kāi)孔中則需要施加外部壓力。汞壓入的孔半徑與所受外壓成反比，根據(jù)Washburn方程可算出汞壓入的孔半徑與所受外力的對(duì)應(yīng)關(guān)系。圖3所示為麥克儀器的AutoPore V全自動(dòng)壓汞儀，其分析技術(shù)就是在控制的壓力下將汞壓入材料的多孔結(jié)構(gòu)中，通過(guò)測(cè)量不同外壓下進(jìn)入孔隙中汞的量，就可知道相應(yīng)孔體積的大小。壓汞法具有快速、高分辨率及分析范圍廣等優(yōu)點(diǎn)，除了可測(cè)得孔隙度外，該表征還可獲得樣品的眾多特性，例如：孔徑分布、總孔體積、總孔比表面積、中值孔徑等等。

圖3  AutoPore V 全自動(dòng)壓汞儀

（2）密度計(jì)算法

除了壓汞法外，通過(guò)將氣體置換法真密度儀與包裹密度分析儀聯(lián)用，結(jié)合材料的骨架密度和包裹密度，由式①也可直接計(jì)算出孔隙度。同時(shí)，由式②還可以算出片料的固體分?jǐn)?shù)。

4. 密度及孔隙度測(cè)試舉例

（1）藥物輔料硬脂酸鎂的骨架密度測(cè)定

硬脂酸鎂是新型藥用輔料，可作固體制劑的成膜包衣材料、膠體液體制劑的增稠劑、混懸劑等。使用麥克儀器的AccuPyc II全自動(dòng)氣體置換法真密度儀對(duì)其進(jìn)行骨架密度測(cè)試，結(jié)果表明，儀器在約16分鐘內(nèi)完成了10個(gè)測(cè)試循環(huán)，該硬脂酸鎂樣品的密度平均值為1.5157 g/cm3，標(biāo)準(zhǔn)偏差僅為0.0006 g/cm3，密度結(jié)果均圍繞其平均值波動(dòng)，結(jié)果非常穩(wěn)定，實(shí)現(xiàn)了藥物材料快速、高精度的體積測(cè)量和密度計(jì)算。

（2）藥物的壓汞法孔隙度測(cè)定

使用麥克儀器公司的AutoPore V 全自動(dòng)壓汞儀對(duì)某藥物進(jìn)行壓汞測(cè)試。其堆積密度為1.1639 g/ml，骨架密度為1.5382 g/ml，由此計(jì)算得到的孔隙度為24.3332%。

（3）藥物片料的密度計(jì)算法孔隙度及固相分?jǐn)?shù)測(cè)定

使用麥克儀器的GeoPyc 1365全自動(dòng)包裹密度分析儀對(duì)輥壓后得到的某藥物片料進(jìn)行孔隙度測(cè)試。測(cè)得該藥物的包裹密度為1.3409 g/cm3，其標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.0007 g/cm3，結(jié)合由AccuPyc II全自動(dòng)氣體置換法真密度儀測(cè)得的骨架密度1.4630 g/cm3，最后算得孔隙率為8.35 %。根據(jù)上文公式②，由包裹密度除以骨架密度可算得其固相分?jǐn)?shù)為91.65 %。

5. 總結(jié)

藥物粉體及相關(guān)制劑的密度及孔隙度表征對(duì)其處方設(shè)計(jì)、制備、質(zhì)量控制等都具有重要指導(dǎo)意義。密度和孔隙度不僅是輥壓和壓片等過(guò)程的關(guān)鍵工藝參數(shù)，也是硬度、崩解度、溶出度、生物利用度等的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，會(huì)直接影響和制約藥物的性質(zhì)及療效。因而研究和掌握藥物粉體及制劑的密度、孔隙度對(duì)獲得高質(zhì)量的藥物至關(guān)重要。采用氣體置換法真密度儀和包裹密度分析儀可分別獲得藥物粉體的骨架密度和包裹密度，通過(guò)壓汞法或者結(jié)合兩種密度儀的密度計(jì)算法可測(cè)得藥物的孔隙度及片料的固體分?jǐn)?shù)。借助這些性質(zhì)表征有助于掌握及預(yù)測(cè)原料藥及輔料在配方中的特性，評(píng)估藥物制劑的批次變化及藥物相關(guān)性能，從而優(yōu)化制造過(guò)程和提升產(chǎn)品質(zhì)量。