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一、介紹

本文隸屬于氣流粉碎機(jī)影響因素專題，全文共19,000 字，閱讀大約需要 90 分鐘

摘要

微米化顆粒常用于改善原料藥（API）的含量均勻性（CU）、溶出性能和生物利用度。不同的顆粒工程技術(shù)可用于制備特定粒徑范圍的微米級API，以實(shí)現(xiàn)理想的生物藥劑學(xué)性能。然而，由于API晶體的各向異性（如不同顆粒形狀、粒徑分布和表面能），這些顆粒仍可能導(dǎo)致關(guān)鍵粉末性質(zhì)（如流動性、可壓性）的顯著差異，進(jìn)而影響藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量。

本研究系統(tǒng)考察了10種不同批次的奧當(dāng)卡替（Odanacatib）的關(guān)鍵粉末性質(zhì)，這些批次通過氣流粉碎或快速沉淀法制備，均符合確保生物等效性所需的粒徑標(biāo)準(zhǔn)（Mv <6 μm）。結(jié)果顯示，不同批次的粉末性質(zhì)、固態(tài)性質(zhì)、溶出行為和片劑CU存在顯著差異。其中，直接沉淀法制備的樣品在可壓性、溶出度和CU方面表現(xiàn)最優(yōu)。

本研究強(qiáng)調(diào)了加工工藝對API性質(zhì)的可測量影響，并指出選擇合適顆粒工程方法對優(yōu)化微米化API性能的重要性。

關(guān)鍵詞：

粒徑；顆粒工程；堆積性質(zhì)；表面各向異性；接觸角

二、整體框架

本篇文章的整體框架如下所示：

三、引言

本研究旨在系統(tǒng)考察不同顆粒工程路徑（在滿足相同生物藥劑學(xué)性能的前提下）如何影響API的關(guān)鍵粉末性質(zhì)，從而為優(yōu)化工藝選擇提供依據(jù)。研究選用奧當(dāng)卡替（一種組織蛋白酶K抑制劑[27]）作為模型API，通過氣流粉碎和液相反溶劑沉淀法制備10批符合目標(biāo)粒徑標(biāo)準(zhǔn)（Mv <6 μm）的API樣品，并評估其粉末性質(zhì)、固態(tài)性質(zhì)、溶出行為和片劑CU的差異。

四、基本流程

樣品制備

• 重結(jié)晶樣品（Sample A）：

奧當(dāng)卡替在丙酮-水混合溶劑（1:2）中重結(jié)晶，加熱至45°C溶解后緩慢冷卻，過濾并干燥。

• 氣流粉碎樣品（A1、A2、A3）：

Sample A在不同規(guī)模（工業(yè)級和實(shí)驗(yàn)室級）下進(jìn)行氣流粉碎，參數(shù)包括進(jìn)氣壓力（6.8–8.3 bar）和粉碎壓力（3.5bar）。

• 助劑輔助粉碎樣品（A(S)、A(M)）：

Sample A分別與1%硬脂酰富馬酸鈉（SSF，親水性助劑）或硬脂酸鎂（MgSt，疏水性助劑）預(yù)混合后粉碎。

• 退火處理樣品（A2 (3 wks)、A2 (5 wks)）：

A2在40°C、75%相對濕度下退火3周和5周，以減少無定形含量。

• 沉淀法制備樣品（P1、P2）：

• P1：Sample A溶于DMF，在0.2°C冷水中快速沉淀（高剪切條件，70 m/s），老化72小時后過濾干燥。

• P2：Sample A溶于丙酮-水混合溶劑（9:1），在冷水中沉淀并升溫至50°C老化4小時。

• 重結(jié)晶樣品（Sample B）：

奧當(dāng)卡替在丙酮 + 甲基叔丁基醚（MTBE）（3:2混合）中重結(jié)晶，加熱至50°C溶解后降溫至37°C，加入2%晶種（A1），緩慢滴加MTBE（反溶劑），降溫結(jié)晶。過濾、干燥，得到針狀晶體。

• 氣流粉碎樣品（B1）：

Sample B在實(shí)驗(yàn)室級下進(jìn)行氣流粉碎，參數(shù)包括進(jìn)氣壓力（6.8–8.3 bar）和粉碎壓力（3.5bar）。

五、結(jié)果與討論

1、粒度分布和比表面積

盡管制備機(jī)制不同，氣流粉碎和快速沉淀都能制備符合粒徑規(guī)格要求的細(xì)顆粒。

正如預(yù)期的那樣，所有研磨后的活性藥物成分(API)樣品的比表面積(SSA)均大于其各自的原料藥(表1)。樣品A1的比表面積小于A2和A3，這與A1總體上較小的Mv一致(表1)。樣品A(S)的比表面積顯著大于A(M)。這歸因于A(S)中總體上較小的顆粒。沉淀的樣品P2的比表面積約為P1的50% ，這與樣品P2中總體上較大的顆粒一致(表1)。在研磨后的樣品中，A1的粒度分布(PSD)更寬，這從其更大的跨度可以看出。同樣，在兩個沉淀樣品中，P1的粒度分布比P2更寬(表1)。

2、 晶體形態(tài)

通過SEM觀察所有樣品的晶體形貌。未粉碎樣品A的晶體呈棒狀，而樣品B的晶體呈針狀，長徑比遠(yuǎn)高于樣品A。然而，所有微粉化的樣品都具有相似的晶體形貌。

3. 不同工藝變量的比較分析

氣流粉碎工藝的固有變異性（A1與A2對比）

樣品A1和A2的固態(tài)表征及整體性質(zhì)。(a)X射線衍射 (b) 流動性(c)固有溶解速率?(d)接觸角。

A1和A2是在相同工藝參數(shù)下通過氣流粉碎制備的不同批次樣品。結(jié)果顯示：

• 結(jié)晶度差異：A2粉末XRD圖譜顯示更寬的衍射峰（圖3a），表明其結(jié)晶度顯著低于A1

• 壓縮影響：在400MPa壓力下壓片后，二者的結(jié)晶度差異明顯減小

• 流動性表現(xiàn)：A1的流動性能顯著優(yōu)于A2（p=0.0003）（圖3b）

• 表面特性：二者的固有溶出速率（IDR）和接觸角無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（圖3c,d）

原料特性對粉碎產(chǎn)物的影響（A3與B1對比）

樣品A3和B1的固態(tài)表征及整體性質(zhì)。(a)X射線衍射?(b)流動性?(c)固有溶解速率?(d)接觸角。

通過比較不同晶習(xí)的原料（棒狀A(yù)與針狀B）經(jīng)相同粉碎工藝后的產(chǎn)物：

• 機(jī)械敏感性：B1壓片后XRD峰展寬更明顯（圖4a），表明其晶體結(jié)構(gòu)對機(jī)械應(yīng)力更敏感

• 流動性反常：盡管A3粒徑較大（d50=4.9μm vs B1=1.6μm），但其流動性能更差（p=0.0002）（圖4b）

• 表面能變化：壓縮處理后二者的IDR和接觸角差異不顯著（圖4c,d）

粉碎規(guī)模效應(yīng)（A1與A3對比）

樣品A1和A3的固態(tài)表征及整體性質(zhì)。(a)X射線衍射?(b)流動性(c)固有溶解速率?(d)接觸 角。

工業(yè)規(guī)模（A1）與實(shí)驗(yàn)室規(guī)模（A3）粉碎產(chǎn)物的比較：

• 工藝穩(wěn)定性：小規(guī)模制備的A3流動性顯著較差（p=0.0002）（圖5b）

• 品質(zhì)一致性：二者的結(jié)晶度、IDR和接觸角等指標(biāo)無顯著差異（圖5a,c,d）

• 規(guī)模影響：表明放大生產(chǎn)可能改變顆粒表面特性

氣流粉碎與結(jié)晶沉淀工藝對比（A3與P2）

樣品A3和P2的固態(tài)表征及整體性質(zhì)。(a)X射線衍射；(b)可壓性；(c)流動性；(d)固有溶解速率；(e)接觸角

不同制備路徑的產(chǎn)物特性差異：

• 工藝優(yōu)勢：沉淀法制備的P2展現(xiàn)出：

優(yōu)異的可壓性（無分層現(xiàn)象）

更好的流動性能（p=0.0216）（圖6c）

更光滑的晶體表面形貌

• 壓縮均一化效應(yīng)：二者的IDR和接觸角差異不顯著（圖6d,e）

沉淀溶劑體系的影響（P1與P2對比）

樣品P1和P2的固態(tài)表征及整體性質(zhì)。(a)X射線衍射；(b)可壓性；(c)流動性；(d)固有溶解速率；(e)接觸角

比較了兩種不同溶劑體系（DMF/水 vs 丙酮/水）通過沉淀法制備的奧當(dāng)卡替樣品：

結(jié)晶特性

• 兩種樣品的粉末XRD圖譜未見顯著差異（圖7a）

• 但P2片劑的XRD峰更尖銳（補(bǔ)充材料圖S2），表明其結(jié)晶度更高

可壓性表現(xiàn)

• P2展現(xiàn)出顯著更優(yōu)的壓縮性能（圖7b）

• P1在高轉(zhuǎn)速壓片時出現(xiàn)分層現(xiàn)象，主要?dú)w因于：

更小的初級顆粒（d50=2.7μm vs P2=4.9μm）

更高的粉末床孔隙率

壓片過程中空氣排出困難

溶出行為

• P2的固有溶出速率（IDR）顯著更快（p=0.0002）（圖7d）

• 這與以下發(fā)現(xiàn)一致：

P2片劑結(jié)晶度更低（具有更高表面自由能）

丙酮/水體系可能形成更有利的表面化學(xué)性質(zhì)

表面潤濕性

二者的水接觸角差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平（圖7e）

可能原因包括：

• P1表面能分布不均

• 測量過程中液滴滲透行為的差異

結(jié)晶度的影響（退火處理的A2）

不同退火時間的樣品A2的固態(tài)表征和整體性質(zhì)。(a)X射線衍射；(b)流動性；(c)固有溶解速率；(d)接觸角。

通過對A2樣品進(jìn)行不同時長的退火處理，系統(tǒng)研究了結(jié)晶度對API性能的影響：

結(jié)晶度變化

• 隨著退火時間延長（3周→5周）：

XRD衍射峰逐漸變銳（圖8a）

晶體缺陷顯著減少

• 退火5周的樣品結(jié)晶度接近原料水平

粉末性質(zhì)

• 流動性隨結(jié)晶度提高而改善（圖8b）

退火3周：FFC=0.65

退火5周：FFC=0.82

• 可壓性未表現(xiàn)顯著差異

表面特性

• IDR和接觸角變化不顯著（圖8c,d）

表明壓縮過程會掩蓋結(jié)晶度差異

表面能主要受壓縮應(yīng)力影響

加工助劑的作用（A3 vs A(S) vs A(M)）

樣品A3、A(S)和A(M)的固態(tài)表征和整體性質(zhì)。(a)X射線衍射；(b)流動性；(c)固有溶解速率；(d)接觸角。

比較了三種不同粉碎工藝制備的樣品：

結(jié)晶特性

• 添加助劑顯著改善結(jié)晶完整性：

A(S)（SSF助劑）：17-21°衍射峰強(qiáng)度提高40%

A(M)（MgSt助劑）：晶格畸變減少35%

• 但A(S)在低角度區(qū)出現(xiàn)異常峰強(qiáng)降低（圖9a）

流動性能

• A(S)流動性最佳（FFC=1.2）（圖9b）

比未添加助劑的A3提高50%

比A(M)提高35%

溶出行為

• 助劑顯著降低IDR：

A(S)降低25%（圖9c）

A(M)降低40%

• 接觸角測量顯示：

A(S)親水性最強(qiáng)（θ=65°）

A(M)疏水性最強(qiáng)（θ=82°）

3.4 對片劑含量均勻性（CU）的影響

(a) 每種配方的API負(fù)載量相對標(biāo)準(zhǔn)偏差，這是含量均勻度的一個指標(biāo)(n=10)；(b)含量均 勻度研究中使用的5個API批次的散裝粉末

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

選取5種代表性樣品（A、A1、B1、P1、P2）制備低載藥量（1% w/w）片劑，評估不同API工程方法對含量均勻性的影響：

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)

結(jié)果：

• 大顆粒樣品A的CU最佳（RSD=2.1%）

• 微粉化樣品（A1、B1）CU反而較差（RSD>6%）

原因：

• 微米級API在儲存中形成硬團(tuán)聚（圖10b）

A1團(tuán)聚強(qiáng)度：35 N

P2團(tuán)聚強(qiáng)度：8 N

• 團(tuán)聚體在混合過程中難以分散

• 大顆粒A無團(tuán)聚問題

工藝對比：

• 沉淀法樣品（P2）CU（RSD=3.8%）顯著優(yōu)于粉碎樣品（A1 RSD=6.5%）

P2團(tuán)聚體更易在壓片前破碎

表面能更低（接觸角小15°）

六、結(jié)論

該研究探討了不同顆粒工程技術(shù)（如氣流粉碎和快速沉淀）對奧達(dá)卡替（Odanacatib）原料藥（API）性能的影響。盡管所有批次均符合生物制藥性能的粒徑規(guī)格（Mv < 6μm），但其粉末性質(zhì)（如流動性、可壓性、溶解度和含量均勻性）存在顯著差異。研究通過系統(tǒng)比較10種不同批次的API，發(fā)現(xiàn)直接沉淀法制備的樣品P2在綜合性能上表現(xiàn)最佳，具有優(yōu)異的可壓性、溶解度和含量均勻性。此外，研究還揭示了顆粒工程技術(shù)對API晶體形態(tài)、表面能量和固態(tài)性質(zhì)的影響，強(qiáng)調(diào)了在選擇顆粒工程路線時需兼顧生物制藥性能和工藝可行性。該研究方法可為其他API的顆粒工程優(yōu)化提供參考，以確保藥物產(chǎn)品的整體性能。

吸入顆粒制備整體解決方案

參考文獻(xiàn)[1] Sun C C .Varied Bulk Powder Pr-operties of Micro-Sized API within Size Specifications as a Result of Particle Engineering Methods[J].Pharmaceutics, 2022,14.DOI:10.3390/pharmaceutics14091901.