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一、介紹

本文隸屬于氣流粉碎機&微射流均質(zhì)機應(yīng)用專題，全文共15600 字，閱讀大約需要 60 分鐘。

摘要

自上而下粉碎法因其可擴(kuò)展性及與自下而上法相比更易于商業(yè)化實施，被廣泛應(yīng)用于制藥行業(yè)中對原料藥（API）的微粉化。本研究比較了氣流粉碎（干法粉碎）和微射流技術(shù)（濕法粉碎）在粉碎吲哚美辛和萘普生中的應(yīng)用。采用實驗設(shè)計（DoE）方法建立了實驗方案，并確定了影響API顆粒平均粒度的關(guān)鍵參數(shù)。研究目標(biāo)是通過兩種技術(shù)制備具有相同API、輔料組合、濃度和粒度的混懸液，并對所得混懸液的粒度穩(wěn)定性、固態(tài)形式和形態(tài)進(jìn)行了研究。兩種技術(shù)均成功制備了粒度在1~10 μm范圍內(nèi)且為API最穩(wěn)定固態(tài)形式的混懸液。本研究確立了將顆粒粉碎至目標(biāo)粒度的關(guān)鍵參數(shù)，以及生產(chǎn)微晶的方案，并重點突出了兩種方法之間的差異。

關(guān)鍵詞：

活性藥物成分，氣流粉碎，微射流技術(shù)，微晶混懸液，穩(wěn)定性，實驗設(shè)計

二、整體框架

本篇文章的整體框架如下所示：

三、引言

本研究旨在系統(tǒng)比較干法（氣流粉碎）與濕法（微射流）兩種自上而下技術(shù)在制備難溶性藥物（吲哚美辛和萘普生）微粒懸浮液方面的綜合效能。

氣流粉碎機和微射流均質(zhì)機示意圖

通過采用實驗設(shè)計（DoE）方法，研究將深入探討不同粉碎機制（干法以碰撞和剪切力為主，濕法疊加空穴效應(yīng)）對API顆粒關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響，包括：①粒度分布（PSD）的控制精度與穩(wěn)定性；②多晶型轉(zhuǎn)化風(fēng)險與固態(tài)形式穩(wěn)定性；③顆粒形態(tài)特征的變化；④長期儲存中的物理穩(wěn)定性差異。研究結(jié)果將為制藥工業(yè)中基于產(chǎn)品目標(biāo)特性（如注射懸浮液的可再分散性、口服制劑的溶出度）科學(xué)選擇微粒化技術(shù)提供關(guān)鍵數(shù)據(jù)支持，同時建立針對難溶性藥物微粒化的標(biāo)準(zhǔn)化工藝開發(fā)路徑。

四、基本流程

使用氣流粉碎技術(shù)生產(chǎn)微晶混懸液

粉碎設(shè)備

設(shè)備： 使用圓盤式氣流粉碎機，以氮氣（N?）作為研磨氣體。

粉碎參數(shù)

通過精密給料器控制API物料的進(jìn)料速率（MFR, 0.5-20 g/min），通過調(diào)節(jié)氣體流量（GFR, 2.2-9.2 m3/h）來控制研磨壓力。顆粒通過噴嘴加速、在研磨腔內(nèi)發(fā)生碰撞破碎，最終由袋式過濾器收集。

配制方法

方法： 將氣流粉碎得到的API干粉逐步加入到含有穩(wěn)定劑（10 mg/ml Poloxamer 407 和 20 mg/ml Tween 20）的水溶液中。

分散工藝： 先采用磁力攪拌（1000 rpm, 1小時）進(jìn)行初步潤濕和分散，再使用高剪切分散均質(zhì)機（3000 rpm, 2分鐘）進(jìn)行強力分散，以打碎可能存在的團(tuán)聚體，最終形成API濃度為200 mg/ml的均勻懸浮液。

樣品儲存

將配制好的懸浮液分裝至玻璃小瓶中，密封后用于后續(xù)的穩(wěn)定性研究。

氣流粉碎過程的實驗變量

使用微射流技術(shù)生產(chǎn)微晶混懸液

預(yù)處理

先將原料API粉末（吲哚美辛或萘普生）分散在含有穩(wěn)定劑（10 mg/ml Poloxamer 407 和 20 mg/ml Tween 20）的水溶液中，API濃度為200 mg/ml。

分散過程與氣流粉碎法配液階段一致：先磁力攪拌（1000 rpm, 1h），再高剪切分散（3000 rpm, 2min），以確保初始懸浮液均勻無大團(tuán)聚體。

微射流均質(zhì)設(shè)備

設(shè)備： 微射流均質(zhì)機高

均質(zhì)參數(shù)

均質(zhì)壓力：最高壓力30,000 psi（約2000 bar）

交互腔： Z型腔，其最小通道直徑為 87 μm

溫度控制： 使用水/冰浴對物料進(jìn)行冷卻，嚴(yán)格控制入口溫度（10-20°C）和出口溫度（5-15°C），以消除壓產(chǎn)生的高熱對API穩(wěn)定性的影響

樣品儲存

將配制好的懸浮液分裝至玻璃小瓶中，密封后用于后續(xù)的穩(wěn)定性研究。

顆粒表征

五、結(jié)果與討論

氣流粉碎

成功實現(xiàn)粒度控制： 

通過DoE方法，成功將吲哚美辛和萘普生的粒度減小至目標(biāo)范圍（1-10 μm）。

實驗參數(shù)范圍：物料進(jìn)料速率（MFR）為 0.5-20 g/min，氣體流量（GFR）為 2.2-9.2 m3/h。

關(guān)鍵工藝參數(shù)： 統(tǒng)計分析表明，GFR（負(fù)相關(guān)）和 MFR（正相關(guān)） 對中值粒徑（dv50）有最顯著的線性影響，兩者的交互作用也極為重要。而API種類本身的影響在統(tǒng)計上不顯著。

能量與粒度的關(guān)系： 在低MFR（0.5 g/min）和高GFR（9.2 m3/h） 的組合下（即高比能量輸入），獲得了最細(xì)的顆粒（如實驗1, 6, 18）。反之，高M(jìn)FR和低GFR（低比能量）則導(dǎo)致研磨不充分（如實驗3, 11, 14）。

形態(tài)與固態(tài)形式： SEM顯示研磨后顆粒形態(tài)變得不規(guī)則，但與原料相比，DSC和XRPD證實即使在高能量輸入下也未發(fā)生無定形化或多晶型轉(zhuǎn)變，成功保持了API最穩(wěn)定的晶型。

萘普生和吲哚美辛在氣流粉碎前后的SEM圖像，氣流粉碎在氣體流速為9.2m3/h(6.6bar) 和質(zhì)量進(jìn)料速率為0.5 g/min的條件下進(jìn)行

DSC圖

微射流技術(shù)

高效粒度減?。?/strong> 在固定最高壓力（30,000 psi）下，僅需5個循環(huán)數(shù)（RN=5） 即可將兩種API的懸浮液粒度減小至目標(biāo)范圍（1-10 μm）。

工藝簡單但有限制： 與氣流粉碎需優(yōu)化多個參數(shù)相比，微射流技術(shù)主要通過調(diào)節(jié)RN來控制粒度，過程更簡單。但其對進(jìn)料粒度有嚴(yán)格要求，導(dǎo)致吲哚美辛原料不得不先經(jīng)氣流粉碎預(yù)處理。

固態(tài)形式穩(wěn)定：與氣流粉碎一樣，微射流技術(shù)也未引發(fā)API的多晶型轉(zhuǎn)變。

通過氣流粉碎和微流化法制備的(A)萘普生和(B)吲哚美辛顆粒的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜

(A)萘普生(B)吲哚美辛，在30000psi下進(jìn)行，循環(huán)次數(shù)(RN)為40。紅色虛線表示在1?10μm范圍內(nèi)達(dá)到目標(biāo)粒度分布所需的最大dv90值

穩(wěn)定性研究

核心發(fā)現(xiàn)：穩(wěn)定性差異顯著

研究發(fā)現(xiàn)，生產(chǎn)技術(shù)是影響懸浮液物理穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素。

氣流粉碎（JM）懸浮液在所有測試條件下均表現(xiàn)出優(yōu)異的物理穩(wěn)定性，粒度（dv10, dv50, dv90）和跨度（Span）隨時間的變化無顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

微射流（MZ）懸浮液，特別是使用Poloxamer 407/Tween 20穩(wěn)定的萘普生懸浮液（MZ-N-PT），在所有溫度（5°C, 25°C, 40°C）下均表現(xiàn)出顯著的粒度增長（p-value < 0.05）。

激光衍射測量的(A)萘普生和(B)吲哚美辛顆粒的粒徑分布(PSD)。所示的PSD是針對分別使用氣流粉碎的顆粒構(gòu)成的顆粒懸浮液(懸浮液JM-N-PT和JM-I-PT)以及使用微射流均質(zhì)制備的顆粒懸浮液(懸浮液MZ-N-PT和MZ-I-PT)。

關(guān)鍵結(jié)果與觀察：

微射流懸浮液的問題：

MZ-N-PT懸浮液：在25°C和40°C下，dv10, dv50, dv90均顯著增大；在5°C下，dv50和dv90也顯著增大。

MZ-I-PT懸浮液（吲哚美辛）：在25°C和40°C下，dv10顯著增大，且Span（分布寬度）在所有溫度下均顯著變寬，表明粒度分布變得不再均勻。

穩(wěn)定性改進(jìn)方案：當(dāng)將萘普生微射流懸浮液的穩(wěn)定劑更換為PVP K30（即懸浮液 MZ-N-PV）后，粒度增長現(xiàn)象消失，表明穩(wěn)定劑的選擇對于微射流技術(shù)至關(guān)重要。

晶型穩(wěn)定性：所有懸浮液在28天的儲存期內(nèi)均未發(fā)生多晶型轉(zhuǎn)變，XRPD證實API始終保持其最穩(wěn)定的晶型。

微射流法制備的萘普生-泊洛沙姆407-吐溫20懸浮液(MZ-N-PT)在制備后立即(第0天)以及在25?C儲存28天后的掃描電子顯微鏡(SEM)圖像

對不穩(wěn)定機制的分析：

研究對微射流懸浮液不穩(wěn)定的根本原因進(jìn)行了探討，提出了幾種可能的機理：

• 奧斯特瓦爾德熟化 (Ostwald Ripening)：微射流更高的能量輸入可能產(chǎn)生亞微米級顆粒（如MZ-I-PT的dv10 < 1 μm）。這些小顆粒溶解度更高，會溶解并重新沉積在大顆粒表面，導(dǎo)致平均粒度增大。輔料可能意外增加了API的溶解度，加劇了這一過程。

• 表面缺陷與能量：微射流的高能量輸入可能使顆粒產(chǎn)生更多表面缺陷或無序區(qū)，這些區(qū)域能量更高、更易溶解，為熟化提供了驅(qū)動力。

• 穩(wěn)定劑解吸：高壓剪切力可能妨礙了穩(wěn)定劑（Poloxamer 407/Tween 20）在顆粒表面的有效吸附或?qū)е缕浣馕?，從而降低了靜電或空間穩(wěn)定作用，使得顆粒更容易聚集和生長。

• SEM證據(jù)支持：對不穩(wěn)定懸浮液（MZ-N-PT）的SEM成像觀察到了顆粒生長和形態(tài)不規(guī)則（如團(tuán)聚體、表面缺陷），為上述機理提供了直觀證據(jù)。

六、結(jié)論

本研究通過系統(tǒng)比較氣流粉碎（干法）與微射流技術(shù)（濕法）制備吲哚美辛和萘普生微粒懸浮液，發(fā)現(xiàn)兩種方法雖均能成功制備出1-10 μm且保持藥物穩(wěn)定晶型的懸浮液，但其關(guān)鍵差異在于產(chǎn)品穩(wěn)定性：氣流粉碎通過精確控制氣體流量與進(jìn)料速率，所得懸浮液物理穩(wěn)定性顯著更優(yōu)，輔料兼容性更廣；而微射流技術(shù)雖粒度控制效率高，但其高能量輸入易導(dǎo)致顆粒粗化或奧斯特瓦爾德熟化，穩(wěn)定性挑戰(zhàn)較大。因此，若目標(biāo)產(chǎn)品需長期穩(wěn)定（如長效制劑），氣流粉碎是更可靠的選擇。

參考文獻(xiàn)

[1]Fidel Méndez Caellas, Al-Rifai N , Padrela L ,et al.A comparative study of dry and wet top-down milling approaches for the preparation of microparticle suspensions[J].Powder Technology, 2023, 428.DOI:10.1016/j.powtec.2023.118829.

吸入顆粒制備整體解決方案

微射流均質(zhì)處理整體解決方案